DISC1

Disrupted In Schizophrenia 1

Обозначения
Символы	DISC1
Entrez Gene	27185
OMIM	605210
RefSeq	NM_001012959
UniProt	Q9NRI5
Другие данные
Локус	1-я хр., 1q42.1

DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами.^[1] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения.^[2] Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.^[3] Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.^[4]

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания,^[5] а также регулирует активность фермента PDE4B.^[6] Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

Структура

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действия

Часть интерактома (карты возможных взаимодействий) DISC1. Из работы Hehhan и Porteous, 2009.

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками.^[7] Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания.^[5][8]Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε, объединяющиеся в группу, и Grb2. Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/14-3-3ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек, а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии. Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

История

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами.^[9] В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и DISC2.^[10] Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.^[11]

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.^[12]

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей.^[13] В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеваниях

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.^[3]

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года.^[11] Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении.^[14] Это нарушения рабочей памяти, процессов нейропластичности, морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга.^[2]

Смотри также

• DISC2

Рекомендуемая литература

• В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.^[3]

Ссылки

• Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть I)
• Live Discussion: The DISC1 Pathway in Major Mental Illness: Clinical, Genetic and Biological Evidence—Current Status and Future Prospects
• Сайт Schizophrenia Research Forum:
  • DISC1 Delivers—Genetic, Molecular Studies Link Protein to Axonal Transport - 12 января 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: DISC1 раскрывает свои секреты – генетические и молекулярные исследования связывают белок с аксональным транспортом. Обзор публикаций.^[5][8]
  • Working Memory—Adrenoreceptors and DISC1 in the Same cAMP? 1 мая 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Обзор публикации. Перевод: Рабочая память – адренорецепторы и DISC1 в одной cAMP-ании?
  • Modeling Schizophrenia Phenotypes—DISC1 Transgenic Mouse Debuts - 1 августа 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: Моделирование фенотипов шизофрении: дебют DISC1-трансгенной мыши. Обзор публикации.^[2]
  • Human-like DISC1 Mutation Causes Morphological and Cognitive Deficits - 21 мая 2008, Schizophrenia Research Forum. "Человекоподобная мутация DISC1 вызывает морфологические и когнитивные нарушения" - обзор публикации.^[14]

Примечания

1. ↑ Blackwood DH, Fordyce A, Walker MT, St Clair DM, Porteous DJ, Muir WJ (August 2001). «Schizophrenia and affective disorders--cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family». Am. J. Hum. Genet. 69 (2): 428–33. PMID 11443544.
2. ↑ ^{1 2 3} Hikida T, Jaaro-Peled H, Seshadri S, et al (September 2007). «Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (36): 14501–6. DOI:10.1073/pnas.0704774104. PMID 17675407.
3. ↑ ^{1 2 3} Chubb JE, Bradshaw NJ, Soares DC, Porteous DJ, Millar JK (January 2008). «The DISC locus in psychiatric illness». Mol. Psychiatry 13 (1): 36–64. DOI:10.1038/sj.mp.4002106. PMID 17912248.
4. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DISC1 - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
5. ↑ ^{1 2 3} Taya S, Shinoda T, Tsuboi D, et al (January 2007). «DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1». J. Neurosci. 27 (1): 15–26. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3826-06.2006. PMID 17202468.
6. ↑ Millar JK, Pickard BS, Mackie S, et al (November 2005). «DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling». Science (journal) 310 (5751): 1187–91. DOI:10.1126/science.1112915. PMID 16293762.
7. ↑ Camargo LM, Collura V, Rain JC, et al (January 2007). «Disrupted in Schizophrenia 1 Interactome: evidence for the close connectivity of risk genes and a potential synaptic basis for schizophrenia». Mol. Psychiatry 12 (1): 74–86. DOI:10.1038/sj.mp.4001880. PMID 17043677.
8. ↑ ^{1 2} Shinoda T, Taya S, Tsuboi D, et al (January 2007). «DISC1 regulates neurotrophin-induced axon elongation via interaction with Grb2». J. Neurosci. 27 (1): 4–14. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3825-06.2007. PMID 17202467.
9. ↑ St Clair D, Blackwood D, Muir W, et al (July 1990). «Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness». Lancet 336 (8706): 13–6. PMID 1973210.
10. ↑ Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, et al (May 2000). «Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia». Hum. Mol. Genet. 9 (9): 1415–23. PMID 10814723.
11. ↑ ^{1 2} Ma L, Liu Y, Ky B, Shughrue PJ, Austin CP, Morris JA (December 2002). «Cloning and characterization of Disc1, the mouse ortholog of DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1)». Genomics 80 (6): 662–72. PMID 12504857.
12. ↑ Sanders AR, Duan J, Levinson DF, et al (April 2008). «No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics». Am J Psychiatry 165 (4): 497–506. DOI:10.1176/appi.ajp.2007.07101573. PMID 18198266.
13. ↑ Ishizuka K, Paek M, Kamiya A, Sawa A (June 2006). «A review of Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1): neurodevelopment, cognition, and mental conditions». Biol. Psychiatry 59 (12): 1189–97. DOI:10.1016/j.biopsych.2006.03.065. PMID 16797264.
14. ↑ ^{1 2} Kvajo M, McKellar H, Arguello PA, et al (May 2008). «A mutation in mouse Disc1 that models a schizophrenia risk allele leads to specific alterations in neuronal architecture and cognition». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (19): 7076–81. DOI:10.1073/pnas.0802615105. PMID 18458327.